Bolile rare şi cancerul se numără printre marile provocări cu care omenirea se confruntă în pragul mileniului al III-lea. Dezvoltarea geneticii aduce însă noi speranţe privind prevenirea şi combaterea lor, precum şi privind adâncirea cunoaşterii privind fiinţa umană.

Dr. Florentina Sava, genetician clinic la Birmingham Women’s and Children’s Hospital, Marea Britanie, membră în Proiectul 100,000 de Genomuri Umane” explică ce este genomul uman şi cum poate contribui studierea lui la prevenirea şi combaterea unei serii largi de boli.

Sava Coperta

Europunkt: Pentru inceput, te rog să ne prezinți ce este genomul uman și prin ce diferă structura ADN-ului la pacienți cu boli rare față de un organism sănătos?

Florentina Sava: Genomul uman reprezintă instrucțiunile organismului de a funcționa corect și felul de a fi și este înscris în codul genetic ce se numește ADN. Toate vietățile au un genom, fie plantă, bacterie, virus sau animal. Genomul uman este format din aproximativ 20,000 de gene, ce sunt secvențe de ADN format din 4 litere (nucleotide) repetitive: A, C, G și T. Genele oferă instrucțiuni pentru a forma diferite proteine implicate în culoarea ochilor și pielii, proteine ce luptă împotriva infecțiilor și alte funcții critice.

ADN-ul fiecărei persoane este unic, și acest lucru este datorită combinațiilor ce se realizează în codul genetic în stadiul formării embrionului. Pacienții cu boli rare cum ar fi Retinitis pigmentosa, Hipertrofie cardiacă, Charcot-Marie-Tooth și altele au o mică schimbare, eroare a unei litere în secvența de ADN. Aceste greșeli pot fi identificate prin secvențierea genomului utilizând tehnologii de ultimă generație (Next Generation Sequencing) și astfel prin cunoașterea secvenței de ADN a acestor pacienți se poate dezvolta/fabrica și aplica terapii genetice personalizate.

Care sunt cele mai comune mutații genetice pe care le prezintă pacienții cu boli rare?

ADN-ul uman este predispus și poate fi alterat (mutații) permanent în diferite moduri datorită mediului înconjurător, stilului de viață, al predispoziției genetice moștenite de la părinți, metilare și alți factori.

Cele mai comune mutații în cazul pacienților cu boli genetice rare pot fi de diferite tipuri, cum ar fi deleții, inserții, duplicații, substituția unui nucleotid ce poate duce la formarea unui alt tip de aminoacid sau de creare a unui codon STOP, frame-shift sau expansiune repetitivă.  Aceste mutații pot cauza terminarea prematură a lanțului proteic și poate conduce la o proteină mutantă și nefuncțională ce poate avea diferite efecte asupra sănătății în funcție de proteinele afectate.

Unele boli rare sunt foarte complexe și pot fi cauzate nu doar de un tip de mutație însă de oricare dintre aceste mutații ale ADN-ului. De exemplu, pacienții cu boala Marfan pot avea o deleție sau duplicație a unui nucleotid sau exon sau mai mulți ai genei FBN1, sau pot avea o substituție a unui nucleotid. În cazul sindromului Noonan, cea mai comună mutație este schimbarea unei litere din codul genetic nu doar intr-o genă însa în oricare din genele implicate în calea metabolică a Kinazei RAS-MAP (gena PTPN11 sau SOS1, RAF1, KRAS, BRAF, etc). O altă boală foarte complexă este Huntigton, ce este cauzată de o expansiune repetitivă a 3 nucleotide – CAG – a genei HTT. Toate aceste exemple arată complexitatea genomului uman și cât de mult a avansat genomica de când Francis Crick și James Watson au descoperit structura moleculei de ADN în 1953.

Sava 2

Care sunt principalele provocări și obstacole cu care se confruntă diferitele tări și cercetătorii clinici în dezvoltarea și confirmarea diagnosticului genetic molecular?

În ultimele decenii, după publicarea secvenței genomului uman, diagnosticul genetic a devenit accesibil pentru numeroase boli rare și nu numai. Însă există foarte multe diferențe în ceea ce privește oferirea diagnosticului genetic între țările aflate în dezvoltare și dezvoltate depinzând de diferiți factori cum ar fi, resurse financiare, sistemul de educație și financiar și suport din partea guvernului. Datorită acestor factori, populația anumitor țări are rata ridicată sau scăzută de infecție, relaps și calitatea sau speranța de viață. De altfel, acești factori contribuie și au şi un rol esențial în dezvoltarea diferitelor metode de diagnostic genetic și atragerea companiilor biotehnologice și farmaceutice în producerea de noi tratamente de calitate și cu un cost redus.

De exemplu, în momentul actual, țările dezvoltate, cum ar fi Marea Britanie, sunt capabile să ofere diagnostic genetic încă din stadiile timpurii ale conceperii unui embrion și selectarea și implantarea doar a embrionilor sănătoşi prin tehnica ”Preimplantation Genetic Diagnosis” (PGD). Un alt tip de diagnostic revoluționar este Diagnosticul Non-Invaziv Prenatal ce ajută la detectarea trisomiilor (sindromul Down, Patau, Eduards) sau a bolilor recesive existente în familie (cum ar fi Distrofia musculară Duchene, Fibroza cistică, Atrofia spinală musculară) folosind o mostră de sânge de la femeile însărcinate în doar câteva săptămâni. Această tehnică este capabilă să detecteze ADN-ul fătului care circulă în sângele maternal (”free fetal cell DNA”). Aceste teste se realizau în trecut prin prelevarea unei mostre de lichid amniotic sau din vilusul corionic, ceea ce este o tehnică invazivă și predispune la pierderea sarcinii.

Din păcate, în prezent, țările aflate în dezvoltare nu au oportunitatea de a beneficia de aceste servicii și nu numai, ceea ce sunt considerate teste de rutină în Marea Britanie și sunt incluse în pachetul de Servicii Naționale de Sănătate.

Din punctul de vedere al cercetătorilor clinici ce oferă diagnostic genetic molecular,  cea mai mare provocare este înțelegerea mecanismelor diferitelor boli și interpretarea rezultatelor obținute după secvențierea ADN-ului uman. Acest lucru se datorează faptului că fiecare pacient este unic și fiecare mutație sau uneori chiar aceeași mutație în aceeași familie poate avea un impact diferit datorită expresiei fenotipice variabile, penetranță redusă, inactivarea cromozomului X și a altor factori. Un alt obstacol în interpretarea și oferirea unui diagnostic de calitate este lipsa accesului la studii funcționale in vitro sau in vivo folosind culturi de celule, modele animale sau mostre de la pacienți pentru diferite mutații. Astfel, în funcție de dovezile actuale pe care cercetătorii reușesc să le adune au un impact esențial în decizia dacă o anumită mutație este semnificativă și dacă contribuie/cauzează diagnosticul bolii rare.

Ai menționat anterior faptul că laboratorul în care lucrezi este unul din Centrele de Medicină Genomică pentru Proiectul 100,000 de Genomuri Umane. Ce reprezintă acest proiect pentru medicina actuală și viitoare. Dealtfel, care este impactul și cum beneficiază pacienți cu boli rare?

Proiectul 100,000 de Genomuri Umane a fost lansat în anul 2012 de către Primul Ministru al Marii Britanii în timpul Jocurilor Olimpice de la Londra. Momentan este cel mai mare proiect național și mondial și este controlat de Genomics England, o companie ce este finanțată și deținută de Departamentul de Sănătate și Ajutor Social din Marea Britanie.

Acest proiect ambițios are ca scop secvențierea a 100,000 de genomuri ale pacienților cu boli rare sau cancer, incluzând familiile lor. Pacienții înrolați în acest proiect sunt cei care au mers la diferiți medici specialiști și care au avut diferite teste de-a lungul anilor, cel puțin 2-3 ani și nu au reuşit să dispună de un diagnostic clar și un tratament adecvat. Proiectul va contribui la identificarea mutației în ADN-ul acestor pacienți prin secvențierea întregului genom și corelarea cu fișele medicale oferite de medici specialiști. Dealtfel, proiectul va oferi cercetătorilor și cadrelor medicale oportunitatea să creeze o bază de date unică și valoroasă ce va contribui la crearea de medicamente și terapii genice personalizate pentru acești pacienți şi nu numai, dar va avea şi un rol semnificativ pentru cercetare. Cercetătorii vor studia cum să interpreteze genomul uman și cum să folosească datele într-un mod eficient în medicină astfel încât să ajute pacienții.

Probabil anumite persoane se întreabă de ce sunt selectați doar pacienții cu boli rare și cancer. Deoarece, în urma unui studiu realizat în Marea Britanie în anul 2011, s-a identificat că aproximativ 160,000 de persoane au murit de cancer și 80% din bolile rare au o cauză genetică și jumătate din cazuri sunt prezente la copii. Astfel genomica are un potențial enorm deoarece cancerul și bolile rare, dar nu numai, sunt cauzate de schimbări în genom.

Privind imaginea de ansamblu, proiectul va contribui și va ajuta viitorii pacienți cu aceste condiții nu doar în Marea Britanie, dar și la nivel mondial. De altfel, va revoluționa medicina actuală și modul de a oferi diagnostic genetic.

Desigur, sunt și câteva provocări și probleme cu care se confruntă cercetătorii și ceilalți membri care fac parte din acest proiect, cum ar fi spațiul pentru stocare al genomurilor. Un genom uman ocupă aproximativ 200GB, ceea ce reprezintă aproape toată memoria unui laptop. Datele genomice nu sunt doar mari, ci și foarte prețioase și trebuie stocate în siguranță, în condiții riguroase şi de respectare a datelor personale, astfel încât pacienții să aibă încredere. Astfel rezultatele și restul datelor genomului fiecărui pacient sunt confidențiale și private. Pentru cei interesați de mai multe detalii pot verifica site-ul proiectului: https://www.genomicsengland.co.uk/

Așadar, ca Genetician Clinic, sunt onorată să mă aflu și să lucrez într-un mediu cu schimbări revoluționare, continue, în domeniul Genomicii, cu o echipă de cercetători și medici profesioniști, entuziasmați și dedicați.

Florentina Sava este genetician clinic la Birmingham Women’s and Children’s Hospital, Marea Britanie, unul din Centrele de Medicină Genomică pentru ”Proiectul 100,000 de Genomuri Umane”, unde oferă diagnostic genetic molecular pacienților cu boli rare și de dezvoltare prin utilizarea tehnologiilor de ultimă generație de secvențiere a genomului uman. Este implicată în pregătirea studenților de Master în Genomică oferit de Sistemul Național de Sănatate din Marea Britanie pentru a deveni cercetători clinicieni. În acelaşi timp, face parte din Comitetul Juniorilor (Junior Member Assembly) al Academiei Europene de Alergie și Imunologie Clinică (EAACI). Anul acesta i-a fost conferită Mențiunea Specială pentru Excelență (categoria Europa Post-Universitar) oferită de Liga Studenților Români din Străinătate.

Anterior, a absolvit Masterul de Genetică Moleculară la Universitatea din Barcelona și Universitatea Alexandru Ioan Cuza Iași. Ulterior, a continuat cercetarea în domeniul bolilor de retină la Universitatea din Barcelona și Universitatea din Oklahoma, Statele Unite ale Americii. A absolvit doctoratul în Medicină Clinică la Universitatea Semmelweis, Budapesta și cercetările tezei de doctorat au rezultat în numeroase articole științifice publicate în jurnale cu factor de impact ridicat și şi în prezentări la școli și conferințe mondiale sponsorizate de diferite burse și premii. În paralel, a oferit clase de genetică umană la Universitatea din Barcelona și Universitatea din Birmingham.

 

Tags: , , , , ,

 

fără comentarii

Fii primul care comentează

Lasă un comentariu